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科技日報(bào)記者 孫瑜 通訊員 王蕾
記者7月4日從首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院獲悉，該院賈建平團(tuán)隊(duì)近日在《BMC Medicine》雜志發(fā)表研究論文，報(bào)道了阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，這是中國人首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因，對AD致病機(jī)制和藥物開發(fā)具有重大意義。
為了探索國人AD的遺傳機(jī)制，賈建平教授團(tuán)隊(duì)在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡(luò)，登記了404個(gè)AD家系，共報(bào)道了占世界10%的中國人AD基因突變，發(fā)現(xiàn)了53個(gè)中國人特有的致病基因突變，其中有11個(gè)突變?yōu)閲H上首次報(bào)道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。404個(gè)家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。
該研究在一個(gè)AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個(gè)變異位點(diǎn)（C.9A>T,p.T209S）并預(yù)測有很強(qiáng)的致病性。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。為進(jìn)一步探索該突變引起AD的分子機(jī)制，利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建了ZDHHC21 p.T209S點(diǎn)突變小鼠。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶障礙，腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失，提示該突變具有較強(qiáng)的致病性。
該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚?；球?qū)動AD的新機(jī)制，可能成為未來AD治療的潛在靶點(diǎn)。
（受訪者供圖）
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