12月31日，《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)在線發(fā)表了題為Crystal structure of human LDB1 in complex with SSBP2 的論文，該項工作由中國科學(xué)院生物物理研究所許文青/梁棟材課題組和美國國立衛(wèi)生研究院Ann Dean課題組合作完成。
增強子是一種控制基因表達與否的開關(guān)，它們往往遠離其控制的基因，坐落于編碼框之外。因此，距離基因很遠的增強子和基因之間的DNA成環(huán)是基因轉(zhuǎn)錄激活非常關(guān)鍵的一步。在哺乳動物紅細胞中，LDB1蛋白雖然自身不結(jié)合DNA，但是分別結(jié)合在遠距離增強子和紅細胞生成相關(guān)基因上的LDB1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，可通過LDB1的二聚體化實現(xiàn)遠距離增強子和啟動子之間的互作。LDB1-SSBP復(fù)合物是多種重要蛋白復(fù)合物如Wnt增強子復(fù)合物和LDB1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的核心復(fù)合物，對發(fā)育至關(guān)重要。SSBP蛋白阻止LDB1蛋白在26S蛋白酶體中被降解，維持LDB1復(fù)合物的穩(wěn)定性，進而促進轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的裝配，調(diào)控基因的表達。但是LDB1與SSBP如何相互作用和LDB1如何形成同源二聚體的分子機制尚未被揭示。
該論文首次報道了LDB1/SSBP2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。作者發(fā)現(xiàn)LDB1二聚體結(jié)構(gòu)域(DD)包含一個N端核轉(zhuǎn)運因子2(NTF2)樣子結(jié)構(gòu)域和一個由α螺旋4和α螺旋5組成的子結(jié)構(gòu)域，它們共同構(gòu)成了LDB1二聚體作用面。LDB1二聚體的兩個LDB/Chip保守結(jié)構(gòu)域(LCCD)位于核心DDs的側(cè)面，每個LCCD與SSBP2二聚體形成廣泛的相互作用。LDB1 DD和LCCD之間的保守linker覆蓋了LDB1 NTF2-like子結(jié)構(gòu)域的潛在的配體結(jié)合口袋，這可能成為LDB1結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控位點。此外，該文中的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)數(shù)據(jù)為理解LDB1和LDB1/SSBP2相互作用如何成為調(diào)控細胞選擇決定和長距離增強子-啟動子相互作用的不同復(fù)合物的結(jié)構(gòu)核心，提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該工作主要由生物物理所許文青/梁棟材課題組完成。許文青、閆小雪和Ann Dean是該論文的共同通訊作者，許文青/梁棟材課題組的博士研究生王紅楊為該論文的第一作者。這項工作得到生物大分子國家重點實驗室、國家自然科學(xué)基金和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項的資助和支持。
關(guān)鍵詞： 基因表達調(diào)控核心復(fù)合物
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